Karl Nordström studerade vid Konstakademien i Stockholm och på resor till Frankrike och Belgien. I Frankrike 1881 och 1882 tog han intryck av impressionismen och Barbizonskolan. Han debuterade på Salongen i Paris med två landskap. På sommaren målade han ihop med Carl Larsson och Christian Krogh i Grez sur Loing, där många många skandinaviska och amerikanska konstnärer höll till. Han återkom senare till Grez sur Loing där han mötte August Strindberg som anlänt till målarbyn för att stanna över vintern.

Med sina vänner Richard Bergh och Nils Krüeger, som han lärde känna på Konstakademien, grundade han Konstnärsförbundet och blev sedermera dess ledare. Karl Nordström var verksam på förbundets konstskola där bland andra konstnären Tor Bjurström var elev.

Karl Nordströms konst präglas av en monumentalitet, hans huvudsakliga motiv var landskap och stadsskildringar och utgör exempel på det nationalromantiska måleriet vid 1800-talets slut. Han ställde ut på den omtalade utställningen, ”Från Seines strand”, på Blanchs konstsalong 1885. Konstnärsförbundet bildades och efter tio år blev han dess ledare.

Först påverkad av den franska impressionismen, blev Karl Nordström så småningom mer nordiskt kärv i sina motivval och utförde främst landskapsmålningar. Under en vistelse på Gotland 1989 inleds hans syntetistiska, dekorativa stil. Han målade vinterbilder och lyriskt tolkade stämningslandskap, eller kraftigt modellerade berghällar. Monumentalitet utmärker nu hans konst, inte minst hans eftertraktade kolteckningar.

Nordström är representerad på bland annat Nationalmuseum i Stockholm, Göteborgs konstmuseum, Malmö museum samt på museer i Oslo och Köpenhamn.