Efter avlagd studentexamen våren 1890 ägnade Birger Sandzén sommaren åt konstundervisning under ledning av konstnärinnan Regina Kylberg-Bobeck. Uppmuntrad av henne att fortsätta de konstnärliga studierna avråddes Sandzén emellertid av sina släktingar att följa hennes råd. Sandzéns fortsatta studier skedde istället i Lund där han ägnade sig åt studier i språk och konsthistoria vid universitetet. Kärleken till konsten tog emellertid över och Sandzén flyttade till Stockholm där han i två års tid undervisades vid Konstnärsförbundets målarskola under ledning av framstående konstnärer som Richard Berg, Anders Zorn och Per Hasselberg. Efter Stockholm gick färden vidare till Paris och studier för den berömde porträttmålaren Edmond Avan-Jean vilken introducerade honom i bl. a. pointilismens läror.

Den amerikanska kontinenten utgjorde tidigt en lockelse för Sandzén som av en händelse läste om Bethany College i svenskstaden Lindsborg i Kansas. Lockad av livet på prärien erbjöd Sandzén sina tjänster och lagom till höstterminens början 1894 tillträdde Sandzén en befattning som lärare vid konstavdelningen. Kansas blev Sandzéns hemort under återstoden av hans liv, oaktat ett flertal anbud från skilda håll.

Sin ovilja att lämna lärartjänsten vid Bethany College till trots kom Sandzén även att verka som gästande lärare vid bl. a. Broadmoor Art Academy, Chappell House School of Art i Denver, Utah State College och University of Michigan. Till detta kommer även hans engagemang inom "The Prairie Water Color Painters" , "The Prairie Print Makers", "The Philadelphia Water Color Society", "The New York Water Color Club", "The Society of American Etchers, Gravers, Lithographers, and Woodcutters" samt "The Taos Society of Artists" bland andra konstnärliga sammanslutningar.

Under 1920- och 30-talen deltog han också i ett antal uppmärksammade utställningar i såväl U.S.A. som Stockholm och Lidköping. Efter Sandzéns död 1954 byggdes i Lindsborg "The Birger Sandzén's Memorial Gallery" (invigt 1957). Han är även representerad på ett flertal museum världen över bland vilka kan nämnas: Nationalmuseum i Stockholm, Göteborgs Konstmuseum, Millesgården, British Museum i London, Bibliotheque Nationale i Paris, Kongressbiblioteket i Washington samt ett flertal museer i t.ex. New York, Chicago, Philadelphia, Denver och Los Angeles.

Sandzén är utan tvekan en av de största svensk-amerikanska konstnärerna. Sandzéns vän Carl Milles uttryckte det på följande sätt: "När Birger Sandzén kom hit ut måste han liksom jag häpnat över färgerna och sen ser man hur han kämpat sig fram till att bli den ende tolkaren av de mellersta staternas färg. Först med ungdomlig svenskögd älsklighet, sen växte mannen till att på senare år ha utvecklat sig till härlig maskulin kraft, den ende i den vägen som går sin egen väg, ej följande fårahjordens lagar om vad som är riktigt eller ej".

Sandzéns teknik kännetecknas av hans rikligt applicerade pastosa färglager vilka sedan bearbetas av konstnären med djärva penseldrag. Konstnärens användning av starka, klara oblandade färger har, i kombination med hans penselteknik, lett till jämförelser med Vincent van Gogh och Sandzéns konst omnämns varierande som nära relaterad till såväl post-impressionism som expressionism och fauvism.

I en artikel publicerad 1915 sade Sandzén själv:

"I feel that one should be guided in both composition and use of color by the character of the landscape. [...] One should [...] first of all emphasize the rythm and then sum up the color impression in a few large strokes. [...] However, it should not be understood that color is less significant. No not at all. The color arrangement, however simple it may be, should support and enforce the lines. [...] One must use pure colors which refract each other, but which through distance assimilate for the eye - the so-called 'optical' blending - since the usual blending on the palette, the 'pigmented blending', is not intensive enough and does not 'vibrate'".