Trots att Karl Hofer anses som en av Tysklands mest betydelsefulla expressionister var han inte en del av eller influerades av tyska, samtida grupper som Die Brücke eller Der Blaue Reiter. Han fann konsttudierna vid akademien i Karlsruhe alltför stelbenta och traditionella och sökte sig i stället till Paris i början av 1900-talet där han tog stora intryck av Henri Rousseaus naiva måleri. Hofer fortsatte 1903 till Rom där han upptäckte Hans von Marées arkaiska måleri. Efter en sin första soloutställning 1904 på Kunsthaus Zürich återvände Hofer till Paris 1908. Under denna vistelse är påverkan från Cézanne och El Greco tydliga. Efter ett år i Berlin 1913 internerades Hofer i Frankrike och återvände inte till Berlin igen förrän 1917 där han så småningom blev professor på konstskolan i Berlin-Charlottenburg 1921.
Under Tredje Rikets ansågs Karl Hofers konst som ”entartete Kunst” och han var tvingades bort från sin professors-tjänst. Efter andra världskrigets slut utsågs Hofer till rektor för die Hochschule für Bildende Kunst i Berlin.
I dag finns Karl Hofers konst representerad på museum världen över såsom the Art Institute of Chicago, MoMA och Kunsthalle Mannheim i Tyskland.